L’utilizzo della via intranasale nell’emergenza preospedaliera da parte dell’infermiere

TITOLO COMPLETO: L’utilizzo della via intranasale nell’emergenza preospedaliera da parte dell’infermiere: Rapid Evidence Assessment con focus sul paziente in agitazione psicomotoria

AUTORI: De Luca Walter¹, Maini Maria Vittoria², Baldini Fabio³, Lucenti Enrico⁴

1. Infermiere, Dipartimento di Emergenza Territoriale 118, Ravenna, Italy;
2. Infermiera, Casa di Cura San Giacomo;
3. Emergency Nurse Specialist, Dipartimento di Emergenza – Pronto Soccorso, Ravenna, Italy;
4. Emergency Nurse Specialist, UOC Emergenza Territoriale 118 e CTIU, Azienda USL Piacenza; Professore a contratto presso il Corso di Studi in Infermieristica, sede formativa di Piacenza, Università di Parma. Direttore del Comitato Scientifico della SIIET. Consigliere OPI Piacenza.

Corresponding Author: Walter De Luca, Emergency Nurse, Dipartimento di Emergenza Territoriale, 118, Ausl della Romagna, Ravenna. Comitato Scientifico SIIET. E-mail: delucawalter92[at]gmail.com

Gli autori dichiarano che il lavoro è originale e inedito. Conflitti di interesse assenti.

Keywords: prehospital; prehospital setting; intranasal; nasal; out-of-hospital.

Abstract

Introduzione:

La via intranasale (IN) nell’emergenza preospedaliera offre molti vantaggi ai professionisti sanitari che operano in questo setting, sia perché dà la possibilità di somministrare farmaci trascurando l’utilizzo di una siringa sia perché è di facile impiego. Inoltre, in una situazione d’emergenza, è possibile dover lavorare in un ambiente ostile caratterizzato da un paziente in stato di agitazione psicomotoria. L’obiettivo di questo studio è quello di analizzare criticamente la letteratura del setting dell’emergenza preospedaliera per esplorare la sicurezza ed efficacia della via IN e per approfondire i vantaggi che questa via potrebbe avere utilizzandola sul paziente in agitazione psicomotoria; rispetto alle altre vie di somministrazione.

Materiali e Metodi:

Questa revisione della letteratura, condotta mediante una Rapid Evidence Assessment, è stata sviluppata tra i mesi di dicembre 2021 e marzo 2022. La ricerca delle evidenze è avvenuta nelle banche dati di Pubmed e Cochrane Library. I risultati sono stati riportati mediante il PRISMA flow diagram.

Risultati:

Di 156 articoli sottoposti ad un primo controllo ne sono rimasti 36 per essere analizzati attraverso i loro full-text e, di questi, 8 sono stati inclusi nello studio. Da questi articoli è emerso che un farmaco somministrato per via IN non risultava meno efficace nel trattare stati di overdose, dolore, o agitazione rispetto ad altre vie di somministrazione. Uno studio ha sottolineato una possibile correlazione tra via IN e complicanze polmonari che deve tuttavia essere ulteriormente indagato.

Discussione:

La ricerca in letteratura ha prodotto risultati che suggeriscono una possibile implementazione nelle procedure in uso per l’utilizzo della via IN nel setting preospedaliero data la sua efficacia, sicurezza e velocità nell’impiego della stessa. Un solo studio ha indagato la somministrazione di benzodiazepine per il paziente in stato di agitazione psicomotoria e la via IN si è dimostrata alquanto efficace.

Conclusioni:

Questa revisione ha messo in evidenza, attraverso gli studi analizzati, come la via IN sia efficace nel trattare stati di malattia allo stesso modo di altre vie di somministrazione farmacologiche.

Sebbene questa via di somministrazione si sia dimostrata vantaggiosa, non è possibile trarre delle conclusioni circa il suo impiego in caso di paziente in stato di agitazione psicomotoria. Ulteriori studi sono necessari al fine di approfondire il tema dell’agitazione nel setting preospedaliero.

INTRODUZIONE

Il setting dell’emergenza preospedaliera è un ambiente caratterizzato da situazioni dinamiche e rapide, a volte ostili, influenzate dalla complessità di azioni e dalla tempestività che gli interventi richiedono per salvaguardare la salute del paziente soccorso. Tali interventi richiedono una doverosa cautela al fine di tutelare la sicurezza degli operatori coinvolti per evitare spiacevoli conseguenze, una fra queste, che riguarda principalmente gli infermieri, è data dal rischio di puntura accidentale negli attimi concitati di un soccorso ad un paziente critico. Pertanto, se in una situazione di emergenza, velocità e sicurezza nella messa in atto di tutti gli interventi è di vitale importanza, l’utilizzo della via di somministrazione intranasale (IN) potrebbe rappresentare la via di elezione, al pari delle già ben note^[i], anche e soprattutto nel trattamento di pazienti in stato di agitazione.

La grande vascolarizzazione e permeabilità della mucosa nasale rende molto rapido l’assorbimento di un farmaco anche ad uso sistemico^[ii]. Tale via risulta vantaggiosa grazie alla facilità di somministrazione, al rapido effetto e all’evitamento del metabolismo del primo passaggio epatico, rendendo maggiore la dose disponibile2.

Tra le modalità di somministrazione IN vi sono gli spray atti al trattamento topico o sistemico di alcune patologie^[iii]–[iv], i dispositivi aerosol che coinvolgono le vie aeree a più livelli e gli atomizzatori nasali da applicare su siringa, che permettono la nebulizzazione della soluzione da iniettare.

Gli atomizzatori intranasali sono dispositivi utilizzati in condizioni di criticità, quando la situazione non permette il reperimento di un accesso venoso e si necessita di intervenire farmacologicamente senza ritardo come ad esempio in situazioni di crisi comiziali, stati di agitazione o gestione del trauma1; per tale motivo, la via IN sta acquisendo importanza, diventando sempre più comune nei dipartimenti di emergenza e nel setting del soccorso preospeliero1.

Oltre ai farmaci che agiscono direttamente sull’apparato respiratorio, è possibile utilizzare la via IN nella gestione dell’analgesia (fentanyl e idromorfina) e sedazione (midazolam, lorazepam, dexmedetomidina e ketamina), compreso il trattamento con i loro antidoti (flumazenil e naloxone) e i farmaci antipsocotici (allorperidolo), inoltre è possibile il trattamento di un’alterazione glicemica1.

La gestione di un paziente in stato di agitazione psicomotoria ricade tra le situazioni di criticità con paziente poco collaborante in cui vi è la necessità di agire tempestivamente. Le cause di tale agitazione sono varie e possono ricadere in un quadro di patologia psichiatrica^[v], in quello di alterazione della lucidità causate da sostanze di abuso, come alcol o droghe^[vi], o dalla loro astinenza, da cause traumatiche che coinvolgono l’encefalo^[vii] o da altre condizioni patologiche, come ad esempio una crisi ipoglicemica^[viii].

La via di somministrazione IN potrebbe quindi risultare efficace nel trattare questo tipo di pazienti, riducendo i rischi per gli operatori.

OBIETTIVO

Questo studio si prefigge un duplice obiettivo: quello primario vuole ottenere informazioni circa l’efficacia del trattamento farmacologico somministrato per via intranasale in ambito preospedaliero; il secondario pone l’attenzione sull’efficacia di tale metodica in una specifica categoria di pazienti, ovvero quelli in agitazione psicomotoria.

MATERIALI E METODI

Tramite la Rapid Evidence Assessment (REA), tra i mesi di dicembre 2021 e marzo 2022, è stata condotta la ricerca bibliografica nelle banche dati PubMed e Cochrane Library.

Il quesito di ricerca primario è stato analizzato secondo metodologia PIO: P – Paziente soccorso in ambito preospedaliero; I – Somministrazione di farmaci per via intranasale; O – Valutazione circa l’efficacia del trattamento (Tabella 1). Da questo sono state ottenute le keywords che hanno poi composto la stringa di ricerca “(prehospital or “prehospital setting” or out-of-hospital) and (intranasal or nasal)” utilizzata nelle banche dati.

Population	Paziente soccorso in ambito preospedaliero
Intervention	Somministrazione di farmaci per via intranasale
Outcome	Valutazione circa l’efficacia del trattamento

Gli articoli analizzati hanno rispettato i seguenti criteri:

Per dar maggiore valore scientifico alla ricerca, gli articoli sono stati selezionati e analizzati mediante REA in modo parallelo ed indipendente da due ricercatori. I disaccordi emersi nei risultati sono stati risolti convocando un terzo ricercatore.

RISULTATI

La revisione ha permesso di individuare complessivamente 156 articoli (121 PubMed, 35 Cochrane Library), ridotti a 145 dopo l’eliminazione dei duplicati (n=11). Tramite l’analisi degli abstract sono stati esclusi 109 articoli in quanto ritenuti non pertinenti. Dei 36 articoli rimasti, 5 sono stati esclusi per l’impossibilità di ottenere il full-text, 23 non rispettavano i criteri di inclusione ed esclusione:

• Setting non preospedaliero (n=6);
• Popolazione non adulta (n=4);
• Utilizzo di altre vie di somministrazione (n=6);
• Popolazione non dell’emergenza preospedaliera (n=1);
• Personale non sanitario (n=1);
• Protocollo di studio (n=1);
• Nessuna popolazione umana (n=1);
• Studio qualitativo (n=1);
• Metanalisi (n=1);
• Pareri di esperti (n=1).

I risultati sono rappresentati attraverso il Diagramma secondo metodo Prisma (Figura 1).

Gli articoli selezionati per l’analisi qualitativa sono 6 e sono rappresentati nella tabella 2.

Tutti gli articoli trattano l’impiego della via intranasale nel setting preospedaliero.

Lo studio condotto da Huebinger et al.[i] mirava a determinare se la somministrazione di midazolam in caso di agitazione psicomotoria preospedaliera potesse essere considerata sicura ed efficace. Lo studio confrontava l’efficacia del farmaco utilizzato attraverso diverse vie di somministrazione, tra cui quella endovenosa (EV), quella intramuscolo (IM) e quella IN. In particolare, è emerso che tra le ultime due non vi è una differenza sostanziale di efficacia, anzi si potrebbe propendere per l’utilizzo della via IN per il beneficio di riduzione del rischio di puntura accidentale degli operatori in caso di agitazione e irruenza del paziente trattato.

Weiner et al.^[ii] miravano a determinare se i pazienti in sospetta overdose da oppiacei che avevano ricevuto la prima dose di naloxone IN da parte di soccorritori Basic Life Support (BLS) necessitavano di un’ulteriore dose una volta giunti in Pronto Soccorso. Il farmaco in dotazione era contenuto in una siringa predosata abbinata ad apposito atomizzatore e il 94,2% delle dosi somministrate da operatori BLS è risultata efficace.

Un altro studio che analizza l’operato dei soccorritori BLS è stato svolto da Gulec et al.^[iii] che hanno confrontato l’efficienza e l’appropriatezza di questi ultimi nella somministrazione di naloxone con le modalità operative dei team Advance Life Support (ALS). Una precisazione fatta dagli autori consiste nello specificare che i soccorritori BLS avevano a disposizione solo formulazioni del farmaco IN, ma nonostante ciò non sono emerse differenze significative nel miglioramento della frequenza respiratoria e dello stato di coscienza tra i pazienti trattati dai 2 gruppi.

Lo studio di Skulberg et al. ^[iv] è andato ad analizzare la risposta clinica al naloxone in caso di overdose da oppiacei. Questo studio specifico confrontava il trattamento dell’overdose da oppiacei mediante l’utilizzo di naloxone in formulazioni IN e IM. Secondo lo studio, il 100% di coloro che sono trattati con il farmaco in IM hanno raggiunto l’outcome desiderato, l’80% di coloro che lo hanno ricevuto IN è tornato in respiro spontaneo con una singola dose.

Klebacher et al.[v] si sono posti l’obiettivo di determinare la frequenza di somministrazioni ripetute di naloxone in caso di overdose da oppiacei. Su 2166 pazienti, il 91% dei trattati con singola dose IN ha raggiunto una completa risoluzione dei sintomi, 195 hanno necessitato di una seconda dosa, 53 di una terza.

Andolfatto et al.^[vi] hanno valutato l’efficacia della ketamina IN nel trattamento del dolore, in associazione alla terapia già impiegata con protossido di azoto. L’utilizzo di questa combinazione è risultata maggiormente efficace nel trattamento del dolore rispetto all’impiego del solo gas; inoltre, i paramedici con il più basso livello di competenza sono risultati in grado di utilizzare efficacemente l’analgesico.

Un altro studio che valuta l’efficacia del naloxone IN in caso di sospetta overdose da oppiacei è stato realizzato da Thompson et al[vii]. Nello specifico, valutavano se due dosaggi differenti (0,4mg e 2,0 mg) dell’antidoto fossero egualmente efficaci. Entrambi i dosaggi permettevano il raggiungimento dell’outcome desiderato, ma quello maggiore risultava in un aumentato rischio di eventi avversi e a un maggior costo di utilizzo.

L’ultimo studio inserito nell’analisi è quello di Farkas et al.^[viii] che analizzava il rischio di complicazioni polmonari nell’impiego di naloxone per il trattamento di overdose da oppioidi. Secondo lo studio non si può concludere con certezza che una dose maggiore di naloxone sia associata a un rischio maggiore di complicanze polmonari, tuttavia è emersa un’associazione che merita un approfondimento della correlazione tra complicanze polmonari e impiego del farmaco IN.

TABELLA n. 2 – Risultati

DISCUSSIONI

Il primo elemento che si può notare risiede nel fatto che, degli 8 articoli analizzati, uno è stato condotto in Norvegia12, uno in Canada14 e il resto negli Stati Uniti. Per tale motivo, dalla stringa di ricerca è stata omessa l’associazione della procedura di somministrazione IN alla figura infermieristica in quanto assente o scarsamente presente nel setting preospedaliero degli stati in cui sono state prodotte le ricerche individuate, inserendola avrebbe prodotto una limitata bibliografia da analizzare, rendendo poco efficace lo studio in questione.

È importante sottolineare come gran parte degli studi siano centrati sull’overdose da oppioidi; sebbene uno degli obiettivi posti dagli autori mirava a far emergere l’eventuale efficacia del trattamento dei pazienti in stato di agitazione psicomotoria, ciò che è emerso dalla letteratura è che attraverso l’impiego di farmaci somministrati per via IN viene maggiormente trattata l’overdose da oppiacei, condizione associata a depressione respiratoria e coma^[i], mediante l’utilizzo di naloxone10^–13^,15^,16. Solo uno studio ha affrontato il tema della sedazione di pazienti agitati attraverso l’utilizzo di midazolam iniettato per via IN9, dove in circa il 75% dei casi il farmaco è risultato efficace, al pari della somministrazione per via IM. In realtà, il problema di incorrere in pazienti in stato di agitazione nel setting preospedaliero è frequente[ii], aumentando il rischio di aggressione nei confronti degli operatori che intervengono, rendendo necessaria la sedazione del paziente per permettere un trasporto in sicurezza dello stesso e degli operatori[iii].

Lo Studio condotto nel Massachussetts10 ha dimostrato come un dosaggio di 2mg di naloxone somministrato per via IN dai soccorritori BLS ha avuto un effetto su oltre il 95% dei pazienti presi in analisi e che, soprattutto, meno del 10% ha avuto bisogno di una seconda dose di farmaco una volta trasportato in ospedale. I risultati di questo studio portano quindi a sottolineare la possibilità di poter affidare il trattamento dell’overdose da oppioidi anche ai soccorritori BLS attraverso la somministrazione IN di naloxone; questo pone l’accento sulla possibilità di far fronte all’epidemia da oppioidi^[iv], è bene ricordare che quanto concesso in determinati contesti potrebbe non esserlo in altri, pertanto, quanto riportato in questa REA, in merito alle competenze dei soccorritori BLS, non è applicabile nel nostro Paese.

Questi risultati, associati a quelli di altri studi che hanno permesso di definire l’efficacia dell’utilizzo di naloxone per via IN, rendono sempre più ragionevole il suo impiego in ambito preospedaliero. Basti pensare al lavoro portato avanti da Barton et al. i quali hanno evidenziato che più dell’80% dei pazienti ha risposto al naloxone IN, con l’ulteriore vantaggio di ridurre il rischio di esposizione di malattie che possono essere contratte con una puntura accidentale a seguito della somministrazione del farmaco per via EV attraverso l’impiego di una siringa con ago^[v].

Questo argomento è supportato anche dallo studio di Klebacher et al13 che analizzava l’impiego della via IN per trattare il paziente in overdose da oppioidi. Inoltre, anche in questo studio si affrontava l’efficacia del trattamento dell’overdose da parte di soccorritori BLS, dichiarando che questa era al pari di quello svolto da parte di equipaggi ALS.

Deve essere citato, sempre inerente all’uso della via IN nelle situazioni di overdose da oppioidi, lo studio condotto da Thompson et al.15 che ha investigato proprio la sicurezza, l’efficacia e il costo di vari protocolli con determinati dosaggi per la somministrazione di naloxone IN nel trattamento di questa condizione nell’emergenza preospedaliera. Dall’analisi dei risultati emerge che la somministrazione iniziale della dose da 0,4 mg è stata efficace quanto quella di 2,0 mg, a cui si associa anche una percentuale minore di complicanze e il 79% di costo inferiore. La possibilità di utilizzare una dose inferiore, che presenta un minor rischio di complicanze, supporta la tesi di permettere al personale BLS di somministrare il farmaco stesso; previa formazione e utilizzando dispositivi già preconfezionati.

Questo argomento risulta maggiormente incalzante se si considera che nelle zone americane più rurali il soccorso del personale BLS può essere l’unico livello di assistenza fornito. È quindi comprensibile la volontà di indagare una possibile somministrazione di farmaci per la via IN, essendo questa di facile utilizzo. Ciò viene specificato nello studio condotto da Gulec et al11. che hanno stabilito come l’intervento offerto dai soccorritori BLS, caratterizzato dalla sola somministrazione di farmaco IN, sia stato efficace quanto quello dei soccorritori ALS per quel che riguarda il miglioramento dell’outcome del paziente inerente alla frequenza respiratoria e la scala di valutazione GCS.

L’unico studio che dichiara che la via IN sia meno efficace di quella IM è quello condotto da Skulberg et al12. Gli autori dichiarano che i pazienti sottoposti a naloxone IN hanno ristabilito un’adeguata frequenza respiratoria a 10 minuti dalla somministrazione solo nell’80% dei casi, al contrario di coloro che l’hanno ricevuta per via IM che hanno ottenuto un recupero delle condizioni cliniche in quasi il 100% dei casi.

Lo studio di Farkas et al.16 ha approfondito il tema delle complicanze correlate alla somministrazione di naloxone per via IN nel trattamento delle overdosi da oppioidi. Di fatto, è stato più volte sottolineato come queste complicanze siano gli eventi avversi che si verificano più spesso a seguito di un abuso di tali sostanze^[vi]. Lo studio in esame si è posto come obiettivo quello di determinare se un dosaggio maggiore di naloxone somministrato nel setting preospedaliero fosse, o meno, associato ad un rischio altrettanto maggiore di contrarre complicanze polmonari. È emerso come le complicanze polmonari fossero più probabili a verificarsi in pazienti che hanno ricevuto una dose totale di naloxone più elevata proprio nel setting preospedaliero. Inoltre, è stata verificata un’associazione tra queste complicanze polmonari e l’utilizzo della via IN. Tuttavia, viene sottolineato come questa relazione possa non essere causale e la natura del collegamento tra la via IN e le complicazioni non è ancora nota e richiede pertanto ulteriori indagini e verifiche.

Il trattamento del dolore è una tematica fondamentale e, considerando il servizio di emergenza territoriale un’estensione dell’ospedale, sarebbe naturale che anche nel setting preospedaliero si miri ad alleviare o eliminare il dolore durante il trasporto verso il nosocomio. Però, sebbene la letteratura indichi come la via IN sia ben disposta per l’analgesia1, questa ricerca non ha prodotto risultati esaurienti, l’unico autore a trattare questo argomento è Andolfatto et al14 che analizzava l’associazione tra ketamina IN e protossido d’azoto ottenendo risultati soddisfacenti. Viene anche sottolineato come l’utilizzo della via IN, in una situazione di emergenza preospedaliera, può risultare la scelta ideale data la sua velocità nella somministrazione e la possibilità di non impiegare la via EV.

CONCLUSIONI

I limiti individuati nello svolgimento di questa REA risiedono nelle difformità dei membri degli equipaggi del soccorso preospedaliero che variano tra gli stati. Infatti i professionisti che più vengono trattati nella letteratura individuata sono paramedici, figura non presente nella realtà italiana. Ciò si traduce in differenze procedurali nell’esecuzione di interventi da parte di professionisti con competenze diverse.

Un ulteriore limite è stato riscontrato nella ricerca del trattamento del paziente in stato di agitazione psicomotoria. Un solo articolo ha affrontato tale tema, pertanto non è possibile ottenere dei risultati validi analizzando un solo studio, sebbene i risultati stessi dell’articolo facciano presagire come l’impiego della via IN possa essere presa in considerazione nell’ambito dell’emergenza preospedaliera.

Alla luce di quanto emerso da questa revisione della letteratura si può affermare come la via di somministrazione IN in ambito preospedaliero sia efficace per ottenere un effetto terapeutico, in termini di ottenimento di una risposta da parte del farmaco. Nella quasi totalità degli studi l’impiego della via IN ha portato come risultato la reversione di stati di malattia che compromettevano la qualità di vita della persona. Inoltre, è risultata anche efficace per quanto concerne la regressione di uno stato di dolore acuto, permettendo comunque di diminuire il discomfort del paziente.

In aggiunta, è opportuno sottolineare come la quasi totalità degli studi che sono stati analizzati avevano come obiettivo l’indagine riguardo l’efficacia del farmaco in un contesto di overdose da oppioidi; fattore comprensibile dato il paese di provenienza di questi articoli, in quanto gli Stati Uniti risultano essere lo stato dove più volte viene sottolineato come l’abuso di queste sostanze sia una vera e propria epidemia20. È noto, tuttavia, che le equipe di soccorso nell’emergenza preospedaliera possano variare da nazione a nazione; questa diversità risulta, oltre che ad un assessment diverso in base al professionista coinvolto, anche ad interventi diversi che possono essere messi in atto. Ma in più studi viene sottolineato come l’utilizzo della via IN possa essere un comune intervento per tutti questi professionisti coinvolti nel setting preospedaliero dato il suo facile impiego previa una comunque breve formazione.

Molte volte la via intranasale viene comparata a quella intramuscolare, dato l’ampio utilizzo di quest’ultima in ambito preospedaliero, e viene sottolineato più volte come quella in studio non sia meno efficace rispetto proprio a quella intramuscolare; anche questo getta le basi per un impiego sistematico della via intranasale in un contesto di emergenza preospedaliera.

Inoltre, in molti di questi studi la comparazione della via intranasale rispetto alle altre vie disponibili ha permesso di valutarne proprio la sicurezza, dato che permette di omettere l’utilizzo di oggetti taglienti; basti pensare alla via endovenosa o quella intramuscolare che richiedono rispettivamente l’utilizzo di un’ago-cannula e di una siringa con ago per somministrare il farmaco.

Un altro vantaggio che concerne la via intranasale è la possibilità di somministrare il farmaco in siringhe già predosate, rispetto alla sola somministrazione per via endovenosa alla quale, non solo si associa il rischio di errori durante questo intervento, ma può richiedere più tempo dal momento che serve un reperimento di un accesso venoso prioritario alla somministrazione stessa.

Ulteriori studi sono necessari al fine di approfondire il tema dell’agitazione nel setting preospedaliero.

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BIBLIOGRAFIA:

[1] Bailey AM, Baum RA, Horn K, Lewis T, Morizio K, Schultz A, Weant K, Justice SN. Review of Intranasally Administered Medications for Use in the Emergency Department. J Emerg Med. 2017;53(1):38-48.

[2] Grassin-Delyle S, Buenestado A, Naline E, Faisy C, Blouquit-Laye S, Couderc LJ, Le Guen M, Fischler M, Devillier P. Intranasal drug delivery: an efficient and non-invasive route for systemic administration: focus on opioids. Pharmacol Ther. 2012;134(3):366-79.

[3] Djupesland PG. Nasal drug delivery devices: characteristics and performance in a clinical perspective-a review. Drug Deliv Transl Res. 2013;3(1):42-62.

[4] Marx D. Williams G. Birkhoff M. Intranasal Drug Administration – An Attractive Delivery Route for Some Drugs. In: Vallisuta, O. , Olimat, S. , editors. Drug Discovery and Development – From Molecules to Medicine [Internet]. London: IntechOpen; 2015 [cited 2022 Jul 13]. Available from: https://www.intechopen.com/chapters/48052

[5] Cañas F. Management of agitation in the acute psychotic patient–efficacy without excessive sedation. Eur Neuropsychopharmacol. 2007;17 Suppl 2:S108-14.

[6] Paillet-Loilier M, Cesbron A, Le Boisselier R, Bourgine J, Debruyne D. Emerging drugs of abuse: current perspectives on substituted cathinones. Subst Abuse Rehabil. 2014;5:37-52.

[7] Bascuñana H, Villarreal I, Alfonso S, Bernabeu M, Terré R. Agitación en el traumatismo craneoencefálico. I. Definición y tratamiento con neurolépticos, ansiolíticos y antiepilépticos [Agitation in head injury. I. Definition and treatment with anxiolytic neuroleptics and antiepileptic drugs]. Rev Neurol. 2000;30(9):850-4.

[8] Hamdy RC, Kinser A, Dickerson K, Kendall-Wilson T, Depelteau A, Whalen K. Fronto-Temporal Dementia, Diabetes Mellitus and Excessive Eating. Gerontol Geriatr Med. 2018;4:2333721418777057.

[9] Huebinger RM, Zaidi HQ, Tataris KL, Weber JM, Pearlman KS, Markul E, Stein-Spencer L, Richards CT. Retrospective Study of Midazolam Protocol for Prehospital Behavioral Emergencies. West J Emerg Med. 2020;21(3):677-683.

[10] Weiner SG, Mitchell PM, Temin ES, Langlois BK, Dyer KS. Use of Intranasal Naloxone by Basic Life Support Providers. Prehosp Emerg Care. 2017;21(3):322-326.

[11] Gulec N, Lahey J, Suozzi JC, Sholl M, MacLean CD, Wolfson DL. Basic and Advanced EMS Providers Are Equally Effective in Naloxone Administration for Opioid Overdose in Northern New England. Prehosp Emerg Care. 2018;22(2):163-169.

[12] Skulberg AK, Tylleskär I, Valberg M, Braarud AC, Dale J, Heyerdahl F, Skålhegg T, Barstein J, Mellesmo S, Dale O. Comparison of intranasal and intramuscular naloxone in opioid overdoses managed by ambulance staff: a double-dummy, randomised, controlled trial. Addiction. 2022;117(6):1658-1667.

[13] Klebacher R, Harris MI, Ariyaprakai N, Tagore A, Robbins V, Dudley LS, Bauter R, Koneru S, Hill RD, Wasserman E, Shanes A, Merlin MA. Incidence of Naloxone Redosing in the Age of the New Opioid Epidemic. Prehosp Emerg Care. 2017;21(6):682-687.

[14] Andolfatto G, Innes K, Dick W, Jenneson S, Willman E, Stenstrom R, Zed PJ, Benoit G. Prehospital Analgesia With Intranasal Ketamine (PAIN-K): A Randomized Double-Blind Trial in Adults. Ann Emerg Med. 2019;74(2):241-250.

[15] Thompson J, Salter J, Bui P, Herbert L, Mills D, Wagner D, Brent C. Safety, Efficacy, and Cost of 0.4-mg Versus 2-mg Intranasal Naloxone for Treatment of Prehospital Opioid Overdose. Ann Pharmacother. 2022;56(3):285-289.

[16] Farkas A, Lynch MJ, Westover R, Giles J, Siripong N, Nalatwad A, Pizon AF, Martin-Gill C. Pulmonary Complications of Opioid Overdose Treated With Naloxone. Ann Emerg Med. 2020;75(1):39-48.

[17] Kim HK, Nelson LS. Reducing the harm of opioid overdose with the safe use of naloxone : a pharmacologic review. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(7):1137-46.

[18] Savoy S, Carron PN, Romain-Glassey N, Beysard N. Self-Reported Violence Experienced by Swiss Prehospital Emergency Care Providers. Emerg Med Int. 2021 17;2021:9966950.

[19] Tran K, Mierzwinski-Urban M. Ketamine for Pharmacological Management of Aggression and Agitation in Pre-Hospital Settings: A Review of Comparative Clinical Effectiveness, Safety and Guidelines [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2019 May 13.

[20] Sporer KA. Strategies for preventing heroin overdose. BMJ. 2003 Feb 22;326(7386):442–4

[21] Barton ED, Ramos J, Colwell C, Benson J, Baily J, Dunn W. Intranasal administration of naloxone by paramedics. Prehosp Emerg Care. 2002;6(1):54–8

[22] Warner-Smith M, Darke S, Lynskey M, et al. Heroin overdose: causes and consequences. Addiction. 2001;96:1113-1125.